Ｐｉ３キナーゼの阻害薬

专利摘要:
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼを阻害する式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関するものである。
公开号:JP2011507854A
申请号:JP2010539504
申请日:2008-12-18
公开日:2011-03-10
发明作者:キム，テ−ソン；ステツク，マーキアン；タマヨ，ヌリア・エイ；ノーマン，マーク・エイチ；ピーターソン，エミリー・アン；ブツカー，シヨン；リウ，ロンビン；リヤオ・ホンユー
申请人:アムジエン・インコーポレーテツド；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関する。]
背景技術

[0002] ＰＩ３キナーゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性などの多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たすことが認められている脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を有すると考えられている。特には、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させ、運ぶ。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にはチロシンキナーゼに関連する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康上、何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋ類は多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。これは、癌を治療するのに用いることができるアイソフォーム選択的阻害薬の可能性を開くものである。]
[0003] ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシトール頭部基の３位にあるイノシトール脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナーゼは、イノシトール脂質のイノシトール環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシトール・１リン酸、ホスファチジルイノシトール・２リン酸およびホスファチジルイノシトール・３リン酸を発生させる。]
[0004] 合計で８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、それらは配列の相同性、イン・ビトロの基質選択ならびに活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な分類に分けられている。第１の分類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。分類ＩのＰＩ３キナーゼ類には、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γなどがある。ＰＩ３−キナーゼファミリーの異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、イン・ビボで４種類の３−リン酸化イノシトール脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュールを含み、エフェクターとして作用するか、ＰＩ３Ｋシグナルを前に伝える作用をするタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αと称される１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプターサブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマー複合体である。]
[0005] 二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−α（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。そのタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナーゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでそれは上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する。]
発明が解決しようとする課題

[0006] ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送ならびに増殖および分化プロセスの制御において示唆されている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピー数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽腫などの多くの癌に関連している。生理プロセスおよび疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このタンパク質キナーゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋαが介在する疾患および状態を治療する上で有用なＰＩ３Ｋ阻害薬、特にはＰＩ３Ｋα阻害薬を提供する。]
課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。]
[0008] 式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0009] であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、−ＳＲ１、−ＯＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、]
[0010] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。]
[0011] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ６はＣである。]
[0012] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣである。]
[0013] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ６はＣであり；Ｑは−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0014] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣであり；Ｑは−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0015] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である。]
[0016] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。]
[0017] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣである。]
[0018] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣである。]
[0019] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0020] であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0021] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0022] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0023] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0024] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0025] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0026] であり；Ｘ１およびＸ３はＮであり；Ｘ４およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0027] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0028] であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（−Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である。]
[0029] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0030] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である。]
[0031] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ４はＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0032] であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である。]
[0033] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ４はＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0034] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である。]
[0035] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0036] であり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0037] 本発明は、下記化合物：
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−ＣＮ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド、またはこれらの製薬上許容される塩を提供する。]
[0038] 本発明は、
Ａ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩]
[0039] ［式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0040] であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、−ＳＲ１、−ＯＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、]
[0041] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物をも提供する。]
[0042] 本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ）白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法をも提供する。]
[0043] 式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0044] であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、−ＳＲ１、−ＯＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、]
[0045] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。]
[0046] 前記方法の１実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド、またはこれらの製薬上許容される塩である。]
[0047] 前記方法の別の実施形態では、抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される別の医薬活性化合物を患者に対して投与する。]
[0048] 別の医薬活性化合物を用いる前記方法の別の実施形態において、前記別の医薬活性化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。]
[0049] 代替の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。]
[0050] 式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0051] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）、]
[0052] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。]
[0053] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ６はＣである。]
[0054] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣである。]
[0055] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ６はＣであり；Ｑは−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0056] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＲであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣであり；Ｑは−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0057] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である。]
[0058] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。]
[0059] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣである。]
[0060] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ４はＮであり；Ａ６はＣである。]
[0061] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0062] であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0063] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0064] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0065] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0066] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0067] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0068] であり；Ｘ１およびＸ３はＮであり；Ｘ４およびＸ５はＣＲであり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0069] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0070] であり；Ｘ４はＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0071] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ１およびＡ４はＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0072] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0073] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ４はＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0074] であり；Ｘ４はＮ；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。]
[0075] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ４はＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＣＨであり；Ａ６はＣであり；Ｌは、]
[0076] であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はＣＨであり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である。
単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、]
[0077] であり；Ｘ２はＣＲ２である。]
[0078] 本発明は、下記化合物：
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたはこれらの製薬上許容される塩を提供する。]
[0079] 本発明はさらに、
Ｂ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩：]
[0080] ［式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0081] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）、]
[0082] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物をも提供する。]
[0083] 本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法をも提供する。]
[0084] 式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0085] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）、]
[0086] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。]
[0087] 前記方法の１実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたはこれらの製薬上許容される塩である。]
[0088] 前記方法の別の実施形態では、抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される別の医薬活性化合物を患者に対して投与する。]
[0089] 前記方法のさらに別の実施形態において、前記別の医薬活性化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。]
[0090] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の実施形態では、Ａ１、Ａ２およびＡ３はＣＲであり；Ａ４およびＡ６はＣであり；Ａ５はＮＲである。]
[0091] 単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である。]
実施例

[0092] 本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。]
[0093] 式中、
Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、]
[0094] Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、その中のＲ１Ｒ１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していることができる。）、]
[0095] であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。]
[0096] 「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、一般的にはＣ１−Ｃ８アルキルと表される１から８個の炭素原子を有するアルキル基である。]
[0097] 「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシである。]
[0098] 「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。]
[0099] 「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ２−Ｃ８アルケニルである。]
[0100] 「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ２−Ｃ８アルキニルである。]
[0101] 「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１以上の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。]
[0102] 「パーフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の１例は−ＣＦ３である。]
[0103] 「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の脱離によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の脱離によって形成される。]
[0104] 「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリール基は、６から１３員環である。]
[0105] 本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。]
[0106] 「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっている環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１３員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。]
[0107] 「複素環アルキル」という用語は、１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっているシクロアルキル基を意味する。複素環アルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。複素環アルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。複素環アルキル基が１以上の二重結合を有することも可能であるが、それは芳香族ではない。二重結合を含む複素環アルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的な複素環アルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む３から１０員環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環である複素環アルキル基が特に一般的である。]
[0108] さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。さらに、本発明が、スピロ配置を有する架橋原子または環基を有する環基を含むことも意図されるものである。]
[0109] １個もしくは２個のヘテロ原子を有していても良い５から６員芳香族環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。]
[0110] １から３個のヘテロ原子を有していても良い部分飽和、完全飽和または部分不飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。]
[0111] ６員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。]
[0112] ７員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。]
[0113] ８員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。]
[0114] １から４個のヘテロ原子を有していても良い２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員および／または６員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。]
[0115] 環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。]
[0116] 「置換されている」という用語は、分子または基上の水素原子がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＳＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ（各Ｒｘは独立に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは複素環アルキルである。）から選択される基または原子で置き換わっていることを意味する。留意すべき点として、置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、それらのＲｘ基が窒素原子と一体となって環を形成していても良い。さらにそれらの置換基も、置換されていても良い。例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル基は、ヒドロキシル基またはアミンで置換されていても良い。同様に、アルコキシ基はハロゲンで置換されていても良い。置換されていても良い基または分子は、同一であっても異なっていても良い１以上の置換基を有することができる。]
[0117] 水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。特定の分子または基は、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１以上の置換基を有することができる。]
[0118] 「−」という記号は共有結合を表し、ある基の別の基への結合個所を示すために基中で用いることもできる。この希望を分子中のメチル基を表すのに用いることも有機化学において一般的である。]
[0119] 「治療上有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状を改善、軽減もしくは消滅させるか、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。]
[0120] 「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。]
[0121] 「製薬上許容される」という用語は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及された物質が、患者への投与に好適であることを意味する。]
[0122] 「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。]
[0123] 「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または患者への投与用に含まれる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。]
[0124] 本発明の化合物は、治療上有効量で患者に投与される。その化合物は、単独でまたは製薬上許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、その化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与することができるか、例えば経皮送達の使用など、ある期間をかけて実質的に均一に送達させることができる。その化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。]
[0125] さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは状態または異なる疾患もしくは状態の治療を意図したものとすることができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であったり、現在受けている場合、その化合物は同時または順次に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の複数錠剤に含有させることができ、それら錠剤は同時にまたはいずれかの順序で順次に投与することができる。さらに、理解すべき点として、組成物は各種形態のものであることができる。例えば、１以上の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が想到される。]
[0126] 本発明の１態様は別個の投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／状態の治療を想到するものであることから、本発明はさらに、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに関するものでもある。そのキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という二つの別個の医薬組成物を含む。そのキットは、分割された瓶または分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器の別の例には、注射器、箱および袋などがある。代表的にはそのキットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。そのキット形態は、前記別個の成分を好ましくは異なる製剤で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。]
[0127] そのようなキットの例には、いわゆるブリスタパックがある。ブリスタパックは包装業界で公知であり、医薬単位製剤（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスタパックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチックホイルには凹部が形成される。その凹部は、充填される錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的堅い材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密閉する。結果的に、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部で密閉される。好ましくはシートの強度は、凹部に手で圧を加えることで、凹部の場所でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセルをブリスタパックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。]
[0128] キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、それは例えば記載されている錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日数に数字が一致するように錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態でのものがある。そのような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などがある。記憶補助の他の変形形態については容易に理解されよう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤もしくはカプセルからなることができ、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができ、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。]
[0129] 本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーには記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助に１例は、分配を行った１日用量の数を示すカウンター機である。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと組み合わせた電池式マイクロチップメモリー、または、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げたり、ないしは次の用量を服用すべき時を知らせる聴覚的な合図シグナルである。]
[0130] 本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）することができるか、口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用する全ての方法が想到される。]
[0131] 非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液を再生するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系もしくは非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。例えばレシチンなどのコーティングを用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。]
[0132] これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることで、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収をチエンさせる薬剤を用いることで、注射用医薬組成物の長期吸収を起こすことができる。]
[0133] 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な通常の賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩類および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。]
[0134] ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填物として、同様の種類の固体組成物を用いることもできる。]
[0135] 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体製剤を、当業界で公知の腸溶コーティングおよび他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは乳白剤を含んでいても良く、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類がある。適切な場合、１以上の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。]
[0136] 経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、水その他の溶媒、可溶化剤および例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類またはこれら物質の混合物などの乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。]
[0137] 不活性希釈剤以外に、当該組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。]
[0138] 直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、それは通常の室温では固体であるが体温で液体であることから、直腸や膣腔で融解して、活性組成物を放出する好適な非刺激性賦形剤またはカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる。]
[0139] 本発明の化合物の局所投与用の製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、無菌条件下にて生理的に許容される担体ならびに必要とされ得る保存剤、緩衝剤もしくは推進剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。]
[0140] 本発明の化合物は、患者に対して、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要求、治療対象の状態もしくは疾患の重度および投与される化合物の薬理活性などの多くの要素によって決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当業界の通常の技術の範囲内である。]
[0141] 本発明の化合物は、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。その塩は、化合物の最終的な単離および精製時にイン・サイツで製造することができるか、遊離の塩基もしくは酸の形での精製された化合物を好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。その塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、バージらの報告（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７））を参照する。]
[0142] 本発明の化合物の製薬上許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルなどもある。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で公知である方法に従って製造することができる。]
[0143] 本発明の化合物の製薬上許容されるアミドの例には、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、そのアミンは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環アルキル基の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３１級アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミンから誘導されるアミドが一般的に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。]
[0144] 「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介した各種機序によって起こり得る。プロドラッグ使用についての議論は、ヒグチらの著作（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシュの編著（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）にある。]
[0145] 説明のため、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃｌ２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキルなどの基による酸（ａｄｄ）基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。]
[0146] 同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭化水素のヘミアセタール型のヒドロキシル基の脱離から生じる基）から選択される。）などの基でアルコール基の水素原子を置き換えることによって形成することができる。]
[0147] 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含む可能性があることから、異なる立体異性体型で存在する可能性がある。前記化合物の全ての立体異性体型およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが想到される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を想到するものである。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス型およびトランス型（それぞれ、ＳおよびＥと称される）の両方ならびに混合物が想到される。]
[0148] ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例：アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することで分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換されたビアリール類）。]
[0149] 本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を想到し、包含するものである。]
[0150] 本発明の化合物が異なる互変異型で存在することも可能である。本発明の化合物の全ての互変異体が想到される。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異型が本発明に含まれる。さらに、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型またはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。]
[0151] 当業者には、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異型に基づいたものである場合があることは明らかであろう。１種類のみの特定の互変異体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、全ての互変異体が本発明によって包含されるものである。]
[0152] 本発明は、合成化学者に公知の技術などの実験室的技術を用いてイン・ビトロで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるイン・ビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、イン・ビトロ技術とイン・ビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも想到される。]
[0153] 本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１以上の原子が、通常天然で認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどがある。]
[0154] 上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、それは状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬に代えて、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることで製造することができる。]
[0155] 本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態ならびに非晶質状態は、本発明の一部であることが想到される。]
[0156] 本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン系化学種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。]
[0157] 本発明の化合物は、メラノーマ、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患および障害の治療において有用である。本発明の１実施形態では、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、患者におけるＰＩ３Ｋ酵素の調節方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用に関するものでもある。]
[0158] 「処置を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋが介在する疾患もしくは状態を有しているか、それを有するリスクのある患者を意味する。]
[0159] 「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的な分類には、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。]
[0160] 本発明の化合物を用いて癌を治療することができる。その癌治療方法は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。]
[0161] 本発明の化合物で処理することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮体癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。]
[0162] 本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。]
[0163] 式Ｉの化合物は、１以上の別の医薬活性化合物／薬剤との併用で投与することもできる。特定の実施形態では、その別の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、別の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法薬およびペプチド系癌治療薬から選択することができる。さらに別の実施形態では、前記抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害薬、その他薬剤およびそれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、前記別の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学物資であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であることができる。]
[0164] 癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブライン（ｃｌａｄｉｂｒｉｎｅ）；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン（ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ）；ミトキサン（ｍｉｔｏｘａｎｅ）；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロマイド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタト（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）またはこれらの製薬上許容される塩などがある。]
[0165] 癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な別の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダーベポエチン・アルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの製薬上許容される塩などがある。]
[0166] 本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジンまたはこれらの製薬上許容される塩などがある。]
[0167] さらに、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アミホスチン、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン・ジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ジラゼプ、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−β、リン酸エトポシド、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムツズマブ・ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジノスタチン・スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合は製薬上許容される塩として投与することもできる。]
[0168] 本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には公知である。]
[0169] 本発明の化合物を、本明細書で言及した疾患もしくは状態の治療用の医薬品製造で用いることができる。]
[0170] 本明細書で言及した全ての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。]
[0171] 特許請求の範囲を含む本願は、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」などの言語を用いる化学種および群の列記を含む（場合により、マーカッシュ群とも称される）。本願においてこの言語を用いる場合、それは、その群を全体として、それの単一の構成員またはそれの下位群として含むものである。この言語の使用は簡潔さを目的としたものであり、いかなる形でも単独の構成員または下位群の削除を制限するものではない。]
[0172] 実施例
以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すものである。これらの実施例は代表的なものであって、いかなる形でも特許請求の範囲を限定するものではない。]
[0173] 分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析は、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いるアギレント１１００型システムで行った（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。移動相は、５％から１００％ＡＣＮの１１分間の勾配とする溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間の再平衡（フラッシュ）とした。留意すべき点として、本明細書で使用されるパーセント（％）はいずれも、総体積に関しての体積基準である。あるいは、さらにアジレント１１００型システムを用いて、同一溶媒系を用いるシナジー（Ｓｙｎｅｒｇｙ）ＭＡＸ−ＲＰ、５ｍ、５０×２．０ｍｍカラム（流量０．８ｍＬ／分および最初の２分間は１０％から１００％Ｂの勾配、次に１．８分間の１００％Ｂ、次に０．２分間かけて１０％Ｂに戻す。）を用いることができる。]
[0174] ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで流した。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。]
[0175] 移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。]
[0176] 分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、下記の２種類のカラムおよび方法のうちの一つを利用するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ワークステーション（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、エクステラ（Ｅｘｔｅｒｒａ）、Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨによってｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。その勾配後に、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。（Ｂ）２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、１０分間で５％から１００％の溶媒Ｂとした。その勾配後に、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。]
[0177] プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリーズ・マーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００ＭＨｚ装置もしくはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。]
[0178] 質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。]
[0179] 下記の略称を用いる。]
[0180] ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
Ｔｓ：トシル
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＡＴＰ：アデノシン５′−トリホスフェート
ＰＩＰ２：ホスファチジルイノシトール・ビホスフェート
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ａｑ：水系
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン
ＴｓＣｌ：パラ−トルエンスルホニルクロライド
ＭＳ：質量スペクトラム
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｍ／ｚ：電荷で割った質量
ＴＳ：トルエンスルホニル
ｉＰｒ２ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＰＧ：保護基
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｓａｔ．：飽和
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ＨＯＡｃ：酢酸
ｃｏｎｃ：濃
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＤＭＥジメチルエーテル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー。]
[0181] 一般合成図式]
[0182] 概して本発明の化合物は、上記の図式Ａに従って製造することができる。例えば、式ａまたはｅの化合物を、スズキカップリング法を用いて適切な基ｂ、ｃ、ｇまたはｆとカップリングさせて、化合物ｄおよびｈを形成することができる。スズキカップリングおよびそれの変法は、当業者には公知である。留意すべき点として、図式Ａで用いられている可変要素は、本明細書で定義の通りである。]
[0183] イミダゾピリダジン類−合成例]
[0184] （実施例１）
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0185] 段階１．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルクロライド]
[0186] ２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。その混合物に、オキサリルクロライド（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液）およびＤＭＦ（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。]
[0187] 段階２．アジド（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン]
[0188] 段階１からの６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルクロライド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ １．５ｍＬ中の溶液）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。固体沈澱を注意深い濾過によって回収した。フィルターケーキは乾燥させなかった（溶媒を含まない）。フィルターケーキをベンゼンで洗浄し（５０ｍＬで２回）、次に１５０ｍＬ丸底フラスコに移し入れた。残留水を共沸除去するため、その固体をベンゼン（７５ｍＬ）に懸濁させ、濃縮して体積を１／３とした。次に再度、取得物をベンゼン（７５ｍＬ）に懸濁させ、濃縮してほぼ乾固させて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。]
[0189] 段階３．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン]
[0190] １００ｍＬ丸底フラスコに、段階２からのアジド（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を加熱して１００℃とし、Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間攪拌し、次に放冷して室温とした。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次に減圧下に濃縮した。固体残留物を１：２ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）に溶かし、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄色−緑色固体として得た（０．７１ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（広いｓ、２Ｈ）。]
[0191] 段階４．Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0192] ２５０ｍＬ丸底フラスコに、段階３からの６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）、無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（０．６２ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１０（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。]
[0193] 別法として、（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを下記の方法に従って製造することができる。]
[0194] 段階Ａ．６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン]
[0195] ３，６−ジクロロピリダジン（８５ｇ、０．５７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をエタノール性アンモニア７５０ｍＬに取り、密閉容器中１２５℃で８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して標題化合物を得た（５６ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）。]
[0196] 段階Ｂ．Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド]
[0197] ６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）をピリジン（５４ｍＬ）に取り、ＴｓＣｌ（１１．３４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０から９０℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（４ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ２．４（ｓ、３Ｈ）、７．４（ｄ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）、１２．５（ｂｒ、１Ｈ）。]
[0198] 段階Ｃ．２−（３−クロロ−６−（トシルイミノ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド]
[0199] Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２１ｇ、７４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた溶液に、２−ヨードアセトアミド（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、沈澱固体を濾去して、標題化合物を得た（１７ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ２．４（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）。]
[0200] 段階Ｄ．Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド]
[0201] ２−（３−クロロ−６−（トシルイミノ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（０．８ｍＬ）を加え、溶液を３時間還流させた。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た（６０ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｂｒ、１Ｈ）。]
[0202] 段階Ｅ．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン]
[0203] Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（それぞれ１ｍＬ）混合物中溶液に、無水炭酸カリウム（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）。]
[0204] 段階Ｆ．Ｎ−（６−クロロ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−アセトアミド]
[0205] ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１８ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）をその順にて室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、沈澱を濾過し、メタノール５０ｍＬで洗浄して、標題化合物を得た（１５ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２１１（９９％）。]
[0206] 段階５．Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0207] １０ｍＬ丸底フラスコに、段階４からのＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、次に放冷して室温とした。混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0208] （実施例２）
Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0209] 丸底フラスコに、Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１段階５から）（０．０２７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびヨードメタン（０．００４４ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間攪拌し、次に水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）で２回およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。]
[0210] （実施例３）
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0211] Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１段階４）（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐ、１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。]
[0212] （実施例４）
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0213] １０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例３）（０．０３４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、２−フルオロチオフェノール（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えた。混合物を１１０℃で４２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３．５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製を行い、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ）４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１５分間かけて２％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によるさらなる精製およびＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３中溶液）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＳＣＸカートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）による単離物の溶離による遊離塩基への変換によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0214] （実施例５）
Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0215] 化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３−アミノベンゼンボロン酸（０．０９４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0216] （実施例６）
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）]
[0217] １０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例５）（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−スルホニルクロライド塩酸塩（０．０３９５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｏｔｔａｗａ，Ｏｎｔａｒｉｏ）を加えた。混合物を２５℃で５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１５分間かけて２％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0218] （実施例７）
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）]
[0219] 化合物Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例６）についての手順に従って、Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例５）（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１−ナフタレンスルホニルクロライド（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0220] （実施例８）
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0221] Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５−（メチルチオ）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。]
[0222] （実施例９）
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0223] 化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）と反応させえ、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。]
[0224] （実施例１０）
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0225] 化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０８４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。]
[0226] （実施例１１）
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0227] 丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−３−アミン（０．８０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、エタノール（１５ｍＬ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、フルカ（Ｆｌｕｋａ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次に溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドをオフホワイト結晶固体として得た（０．３５ｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）。]
[0228] ２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。この混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。混合物を９０℃で１９時間攪拌し、次に放冷して室温とした。その溶液に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．８９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ２を充填し戻した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、次に放冷して室温とした。溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％から８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。]
[0229] （実施例１２）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]
[0230] 段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド]
[0231] ５０ｍＬ丸底フラスコに、を加え３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、ピリジン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。混合物を２５℃で攪拌した。１８時間後、混合物を減圧下に濃縮した。その残留物に、メタノール（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で攪拌した。１６時間後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌによって約７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−４）δｐｐｍ１０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）。]
[0232] 段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド]

权利要求:

請求項1
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。［式中、Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１であり；各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；Ｌは、であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、であり；各ｎは独立に２から５であり；各ｍは独立に０から６であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮであり；各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］
請求項2
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。［式中、Ｑは、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１であり、ＮＲ１Ｒ１がある場合、それのＲ１Ｒ１はそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していても良く；各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；Ｌは、であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの１個がＣＲ２であり；Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうちの１個がＣＲ２であり；各Ｒ２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ１、−ＯＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１（ＮＲ１Ｒ１がある場合、それのＲ１Ｒ１はそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ３−Ｃ８複素環アルキル環を形成していても良い。）、であり；各ｎは独立に２から５であり；各ｍは独立に０から６であり；Ａ１、Ａ２およびＡ３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；Ａ５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；Ａ４およびＡ６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ１−Ｃ８アルキル）；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］
請求項3
Ａ１およびＡ４がＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＲであり；Ａ６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項4
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＲであり；Ａ４がＮであり；Ａ６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項5
Ａ１およびＡ４がＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＲであり；Ａ６がＣであり；Ｑが−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項6
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＲであり；Ａ４がＮであり；Ａ６がＣであり；Ｑが−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１または−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項7
Ｑが−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項8
Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項9
Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１およびＡ４がＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項10
Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ４がＮであり；Ａ６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項11
Ｌが、であり；Ｘ４がＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５がＣＲであり；Ｘ２がＣＲ２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項12
Ｌが、であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＲであり；Ｘ２がＣＲ２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項13
Ｌが、であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨであり；Ｘ２がＣＲ２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項14
Ｌが、であり；Ｘ１およびＸ３がＮであり；Ｘ４およびＸ５がＣＲであり；Ｘ２がＣＲ２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項15
Ａ１およびＡ４がＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ６がＣであり；Ｌが、であり；Ｘ４がＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５がＣＨであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項16
Ａ１およびＡ４がＮであり；Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ６がＣであり；Ｌが、であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項17
Ａ４がＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ６がＣであり；Ｌが、であり；Ｘ４がＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ５がＣＨであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項18
Ａ４がＮであり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＣＨであり；Ａ６がＣであり；Ｌが、であり；Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨであり；Ｘ２がＣＲ２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ２が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１または−ＮＲ１［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項19
Ｌが、であり；Ｘ２がＣＲ２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項20
Ａ１、Ａ２およびＡ３がＣＲであり；Ａ４およびＡ６がＣであり；Ａ５がＮＲである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項21
Ｑが−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１である請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
請求項22
下記化合物：Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；もしくはＮ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
請求項23
下記化合物：Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；Ｎ−（６−（６−クロロ−．５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくはＮ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
請求項24
下記化合物：Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくはＮ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
請求項25
請求項１、２、２２、２３または２４に記載の化合物；およびＢ）製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
請求項26
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１、２、２２、２３または２４に記載の化合物を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病または甲状腺癌の治療方法。
請求項27
別の医薬活性化合物を患者に投与し、その化合物が抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
請求項28
前記別の医薬活性化合物が抗悪性腫瘍薬であり、該抗悪性腫瘍薬が抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。